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Sicherheit

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Die Sicherheit von PEMAZYRE® (Pemigatinib) wurde in der klinischen Studie FIGHT–202 untersucht

Die Sicherheit von PEMAZYRE® (Pemigatinib) wurde in der klinischen Studie FIGHT–202 untersucht

Schild mit einem Häkchen

Tabelle 1: Häufigste Nebenwirkungen

Tabelle 2: In der FIGHT–202-Studie beobachtete Nebenwirkungen – Häufigkeit nach Inzidenz von behandlungsbedingten Ereignissen

FIGHT–202 ist eine multizentrische, offene, einarmige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von PEMAZYRE bei vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem oder inoperablem Cholangiokarzinom (CCA).

Die Patienten erhielten PEMAZYRE in 21-tägigen Zyklen, bestehend aus einer einmal täglichen oralen Gabe von 13,5 mg über 14 Tage, gefolgt von 7 therapiefreien Tagen. PEMAZYRE wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zur inakzeptablen Toxizität verabreicht.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hyperphosphatämie, Alopezie, Diarrhoe, Nageltoxizität, Ermüdung, Übelkeit, Geschmacksstörung (Dysgeusie), Stomatitis, Obstipation, Mundtrockenheit, trockenes Auge, Arthralgie, Hypophosphatämie, trockene Haut und palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (Tabelle 1).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hyponatriämie (2,0%) und ein Anstieg des Kreatinins im Blut (1,4%). Keine schwerwiegende Nebenwirkung führte zu einer Dosisreduktion von PEMAZYRE. Eine schwerwiegende Nebenwirkung von Hyponatriämie (0,7%) führte zu einer Dosisunterbrechung. Eine schwerwiegende Nebenwirkung eines Anstiegs des Kreatinins im Blut (0,7%) führte zum Absetzen der Dosis. Schwerwiegende Nebenwirkungen in der Kategorie Augenerkrankungen (0,7%), nicht-arteriitische Ischämische Optikusneuropathie (0,7%) und Verschluss einer Netzhautarterie (0,7%).

In der FIGHT–202 beobachtete Nebenwirkungen zeigt die Tabelle 2. Die Häufigkeitskategorien sind sehr häufig (≥ 1/10) und häufig (≥ 1/100, < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Hyperphosphatämie

Hyperphosphatämie

Hyperphosphatämie ist eine pharmakodynamische Wirkung, die bei der Verabreichung von PEMAZYRE zu erwarten ist. Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann zur Ausfällung von Calcium-Phosphat-Kristallen führen, die zu Hypokalzämie, Weichteilmineralisation, Anämie, sekundärem Hyperparathyreoidismus, Muskelkrämpfen, Krampfanfällen, QT-Intervall-Verlängerung und Arrhythmien führen können. Weichteilmineralisation, einschließlich kutaner Kalzifizierung und Kalzinose, wurde bei der Behandlung mit PEMAZYRE beobachtet.

Hyperphosphatämie wurde bei 60,5% aller mit PEMAZYRE behandelten Patienten berichtet. Eine Hyperphosphatämie über 7 mg/dl und 10 mg/dl wurde bei 27% bzw. 0% der Patienten festgestellt. Eine Hyperphosphatämie entwickelt sich normalerweise innerhalb der ersten 15 Tage. Keine der Reaktionen war vom Schweregrad ≥ 3, schwerwiegend oder führte zum Absetzen von PEMAZYRE. Eine Dosierungsunterbrechung war bei 1,4% der Patienten, eine Dosisreduktion bei 0,7% der Patienten notwendig.

Empfehlungen für das Management von Hyperphosphatämie

Die Empfehlungen für das Management der Hyperphosphatämie umfassen eine diätetische Phosphatrestriktion, die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie und, falls erforderlich, eine Dosisänderung (Tabelle 3). Eine phosphatsenkende Therapie wurde von 28,5% der Patienten während der Behandlung mit PEMAZYRE angewendet.

Bei allen Patienten sollte eine phosphatarme Diät eingeleitet werden, wenn der Serumphosphatspiegel > 5,5 mg/dl ist, und eine zusätzliche phosphatsenkende Therapie sollte in Betracht gezogen werden, wenn der Spiegel > 7 mg/dl steigt. Die Dosis der phosphatsenkenden Therapie sollte angepasst werden, bis der Serumphosphatspiegel wieder < 7 mg/dl beträgt. Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann zur Ausfällung von Calcium-Phosphat-Kristallen führen, die zu Hypokalzämie, Weichteilmineralisation, Muskelkrämpfen, Krampfanfällen, QT-Intervall-Verlängerung und Arrhythmien führen können.

Tabelle 3: Dosismodifikationen bei Hyperphosphatämie

Während der Behandlungspausen mit PEMAZYRE oder wenn der Serumphosphatspiegel unter den Normalbereich fällt, sollte ein Abbruch der phosphatsenkenden Therapie und Diät erwogen werden. Schwere Hypophosphatämie kann möglicherweise mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalen neurologischen Befunden, Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und hämolytischer Anämie einhergehen.

Die diätetische Phosphatrestriktion und/oder die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie zusammen mit der 1-wöchigen Dosispause sind wirksame Strategien zur Steuerung dieses On-Target-Effekts von PEMAZYRE.

Hypophosphatämie

Hypophosphatämie

Während der Behandlungspausen mit PEMAZYRE oder wenn der Serumphosphatspiegel unter den Normalbereich fällt, sollte ein Abbruch der phosphatsenkenden Therapie und Diät erwogen werden. Schwere Hypophosphatämie kann möglicherweise mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalen neurologischen Befunden, Herzinsuffizienz, respiratorischer Insuffizienz, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und hämolytischer Anämie einhergehen. In der FIGHT–202 Studie, waren Hypophosphatämie-Reaktionen bei 12,3% der Teilnehmer ≥ Grad 3 zu beobachten. Keines der Ereignisse war schwerwiegend, führte zum Abbruch oder zu einer Dosisreduktion. Bei 1,4% der Teilnehmer kam es zu einer Dosisunterbrechung.

Bei Patienten mit Hyperphosphatämie oder Hypophosphatämie wird eine zusätzliche engmaschige Überwachung und Nachbeobachtung hinsichtlich einer Dysregulation der Knochenmineralisation empfohlen.

Seröse Netzhautablösungen

Seröse Netzhautablösungen

PEMAZYRE kann eine seröse Netzhautablösung verursachen, die möglicherweise mit Symptomen wie verschwommenem Sehen, Glaskörperflusen oder Photopsie auftreten können. Dies kann die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen mäßig beeinflussen.

Eine seröse Netzhautablösung trat bei 4,8% aller mit PEMAZYRE behandelten Patienten auf. Die Reaktionen waren im Allgemeinen vom Schweregrad 1 oder 2 (3,4%); Reaktionen vom Grad ≥ 3 und schwerwiegende Reaktionen beinhalteten eine Netzhautablösung bei 1 Patient (0,7%). Zwei Nebenwirkungen von Netzhautablösung (0,7%) und Abhebung des retinalen Pigmentepithels (0,7%) führten zur Dosisunterbrechung. Keine der Reaktionen führte zu einer Dosisreduktion oder zum Absetzen der Behandlung.

Empfehlungen zum Management der serösen Netzhautablösung

Eine ophthalmologische Untersuchung, einschließlich optischer Kohärenztomografie (optical coherence tomography, OCT), sollte vor Beginn der Therapie und alle 2 Monate während der ersten 6 Monate der Behandlung, danach alle 3 Monate und bei visuellen Symptomen jederzeit dringend durchgeführt werden. Bei Reaktionen einer serösen Netzhautablösung sollten die Richtlinien zur Dosisänderung beachtet werden (Tabelle 4).

Während der Durchführung der klinischen Studie gab es keine routinemäßige Überwachung, einschließlich OCT, um asymptomatische seröse Netzhautablösungen zu erkennen; daher ist die Inzidenz asymptomatischer seröser Netzhautablösungen unter PEMAZYRE nicht bekannt.

Bei Patienten mit klinisch bedeutsamen Augenerkrankungen, wie z. B. Erkrankungen der Retina, unter anderem zentrale seröse Retinopathie, Makula-/Netzhautdegeneration, diabetische Retinopathie und frühere Netzhautablösung, sollte eine sorgfältige Abwägung erfolgen.

Trockene Augen

PEMAZYRE kann trockene Augen verursachen. Die Patienten sollten je nach Bedarf okuläre Demulzenzien zur Vorbeugung oder Behandlung von trockenen Augen verwenden.

Tabelle 4: Dosismodifikationen bei seröser Netzhautablösung

Erhöhter Kreatininwert im Blut

Erhöhter Kreatininwert im Blut

PEMAZYRE kann möglicherweise das Kreatinin im Serum erhöhen, indem es die renale tubuläre Sekretion von Kreatinin vermindert; dies könnte aufgrund einer Hemmung der renalen Transporter OCT2 und MATE1 auftreten und hat keinen Einfluss auf die glomeruläre Funktion. Innerhalb des ersten Zyklus stieg das Kreatinin im Serum an (mittlerer Anstieg von 0,2 mg/dl) und erreichte am 8. Tag den Steady-State, um dann während der 7 therapiefreien Tage zu sinken. Alternative Marker der Nierenfunktion sollten in Betracht gezogen werden, wenn anhaltende Erhöhungen des Kreatinins im Serum beobachtet werden.

Embryofetale Toxizität

Basierend auf dem Wirkmechanismus und den Ergebnissen einer tierexperimentellen Reproduktionsstudie kann PEMAZYRE, wenn es an eine schwangere Frau verabreicht wird, den Fötus schädigen. Schwangere sollten hinsichtlich des potenziellen Risikos für den Fötus beraten werden.

  • Gebärfähigen Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit PEMAZYRE und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
  • Männlichen Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, während der Behandlung mit PEMAZYRE und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Vor Beginn der Behandlung sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschließen.

Referenz:
Fachinformation PEMAZYRE® (Pemigatinib), Stand der Information 08/2021.

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